Sildenafil, prodaje se kao ime marke Viagra između ostalih, je lijek koji se koristi za liječenje erektilne disfunkcije i plućne arterijske hipertenzije. Njegova učinkovitost za liječenje seksualne disfunkcije u žena nije dokazana.
Uobičajene nuspojave uključuju glavobolju i žgaravicu, kao i zarumenjenu kožu. Savjetuje se oprez onima koji imaju kardiovaskularne bolesti. Rijetke, ali ozbiljne nuspojave uključuju dugotrajnu erekciju, koja može dovesti do oštećenja penisa i iznenadnog gubitka sluha. Sildenafil ne smiju uzimati osobe koje uzimaju nitrate poput nitroglicerina (glicerin trinitrat), jer to može rezultirati ozbiljnim i potencijalno fatalnim padom krvnog tlaka.
Sildenafil djeluje inhibirajući cGMP specifičnu fosfodiesterazu tipa 5 (fosfodiesteraza 5, PDE5), enzim koji potiče razgradnju cGMP, koji regulira protok krvi u penisu.
Pfizerovi znanstvenici Andrew Bell, David Brown i Nicholas Terrett izvorno su otkrili sildenafil kao lijek za različite kardiovaskularne poremećaje. Otkad je postao dostupan 1998. godine, sildenafil je uobičajeni tretman za erektilnu disfunkciju; njegovi primarni konkurenti su tadalafil (trgovačko ime Cialis) i vardenafil (Levitra).
Interakcije
Treba biti oprezan kod osoba koje također uzimaju inhibitore proteaze za liječenje HIV infekcije. Inhibitori proteaze inhibiraju metabolizam sildenafila, učinkovito umnožavajući razine sildenafila u plazmi, povećavajući učestalost i ozbiljnost nuspojava. Onima koji koriste inhibitore proteaze preporuča se ograničiti upotrebu sildenafila na najviše jednu dozu od 25 mg svakih 48 sati. Ostali lijekovi koji ometaju metabolizam sildenafila uključuju eritromicin i cimetidin, što oboje također može dovesti do produljene razine poluživota u plazmi.
Korištenje sildenafila i α1 blokatora (obično se propisuje za hipertenziju ili urološka stanja, poput dobroćudne hipertrofije prostate) istovremeno može dovesti do niskog krvnog tlaka, ali taj se učinak ne događa ako se uzimaju u razmaku od najmanje 4 sata .
Mehanizam djelovanja
Sildenafil štiti ciklički gvanozin monofosfat (cGMP) od razgradnje cGMP-specifičnom fosfodiesterazom tipa 5 (PDE5) u kavernoznom tijelu. Dušikov oksid (NO) u kavernoznom tijelu penisa veže se na receptore gvanilat ciklaze, što rezultira povećanom razinom cGMP, što dovodi do opuštanja glatkih mišića (vazodilatacija) intimnih jastuka helicinskih arterija. Ovo opuštanje glatkih mišića dovodi do vazodilatacije i povećanog dotoka krvi u spužvasto tkivo penisa, što uzrokuje erekciju. Robert F. Furchgott, Ferid Murad i Louis Ignarro dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu 1998. godine za svoje neovisno proučavanje metaboličkog puta dušikovog oksida u vazodilataciji glatkih mišića.
Sildenafil je moćan i selektivan inhibitor cGMP-specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), koja je odgovorna za razgradnju cGMP-a u kavernoznom tijelu. Molekularna struktura sildenafila slična je strukturi cGMP-a i djeluje kao konkurentno vezivno sredstvo PDE5 u kavernoznom tijelu, što rezultira većim cGMP-om i boljom erekcijom. Bez seksualne stimulacije, a time i nedostatka aktivacije NO / cGMP sustava, Sildenafil ne bi trebao uzrokovati erekciju. Ostali lijekovi koji djeluju na isti mehanizam uključuju tadalafil (Cialis) i vardenafil (Levitra).
Sildenafil se razgrađuje u jetri metabolizmom jetre pomoću enzima citokroma p450, uglavnom CYP450 3A4 (glavni put), ali i izoenzima jetre CYP2C9 (manji put). Glavni proizvod metabolizma tih enzima je N-desmetilirani sildenafil, koji se dalje metabolizira. Ovaj metabolit također ima afinitet za PDE receptore, oko 40% od afiniteta za sildenafil. Dakle, metabolit je odgovoran za oko 20% djelovanja sildenafila. Sildenafil se izlučuje u obliku metabolita pretežno fecesom (oko 80% primijenjene oralne doze) i u manjoj mjeri urinom (oko 13% primijenjene oralne doze). Ako se uzima uz obrok bogat masnim kiselinama, apsorpcija se smanjuje; vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi povećava se za oko jedan sat, a sama maksimalna koncentracija smanjuje se za gotovo jednu trećinu.
Put primjene
Kada se sildenafil uzima oralno zbog erektilne disfunkcije, prosječno vrijeme do početka erekcije je 27 minuta (u rasponu od 12 do 70 minuta).
Korištenje sildenafila pod jezikom za erektilnu disfunkciju rezultira prosječnim početkom djelovanja od 15 minuta i traje u prosjeku 40 minuta.
Postoje i pripravci za sprej za usta sildenafila za brži početak djelovanja.
kemijskom sintezom
Koraci pripreme za sintezu sildenafila su:
Metilacija etilnog estera 3-propilpirazol-5-karboksilne kiseline vrućim dimetil sulfatom
Hidroliza vodenom natrijevim hidroksidom (NaOH) do slobodne kiseline
Nitriranje oleumom / dimnom dušičnom kiselinom
Stvaranje karboksamida s refluksirajućim tionil kloridom / NH4OH
Smanjenje nitro skupine na amino skupinu
Acilacija s 2-etoksibenzoil kloridom
Ciklizacija
Sulfoniranje u derivat klorosulfonila
Kondenzacija s 1-metilpiperazinom.
Izvor:-Sildenafil - Wikipedia
Posljednje ažuriranje 09/12/2020