Ovaj odgovor može sadržavati osjetljive slike. Kliknite sliku da biste je odmaglili.
Cialis ima duži poluživot (17.5 sati) što omogućava GSK-u da tvrdi da djeluje dulje vrijeme od Viagre (4 sata) i Levitre (4 sata).
Očito je sljedeće pitanje zašto?
Viagra, ili Sildenafil je Inhibitor PDE5 koji se veže za cGMP specifična fosfodiesteraza tip 5 što smanjuje cGMP signalizaciju što uzrokuje vazodilataciju što omogućuje erekciju.
Levitra je također ja sa sličnim mehanizmom. Isto vrijedi i za neodobrene Helleva, Mvix i Zydena.
Temelj ovih spojeva PDE inhibitora proizašao je iz Pfizerovog ranog rada s Zaprinast u odjelu za centralna istraživanja Sandwich-a (možete li počivati u miru Pfizer UK) koji je pokazao ranu aktivnost u 90-ima. Iz moje vlastite kemijske intuicije, ideja bi bila koristiti analog cGMP supstrata kao opći PDE inhibitor. Većina ED lijekova temelji se na ovoj starijoj skeli. [1]
Cialis, ili Tadalafil je također PDE-5 inhibitor, ali ima drugačiji mehanizam djelovanja. Kao što se vidi u strukturi, spoj je sasvim drugačiji.
GSK je težio razvoju PDE inhibitora koji će djelovati samo na PDE-5, a ne na druge PDE. Prethodne studije sugerirale su da su beta-karbolini povezani s povećanom razinom cGMP i inhibicijom PDE aktivnosti što ga čini dobrim olovnim spojem. Dobivena med chem modificirana specifičnost samo za PDE-5. [2]
Naknadna rendgenska kristalografija PDE-5 s lijekovima (Viagra u crvenoj boji, Cialis u zelenoj boji) pokazuje da dok se oba spoja vežu na navodnom mjestu vezanja cGMP, farmakofora lijeka potpuno se razlikuje. Kao rezultat toga, Cialis koristi potpuno drugačiju skelu od svih ostalih ED lijekova i optimiziran je za specifičnost PDE-5. [3]
Rezultat rada na optimizaciji elektrode imao je slučajni rezultat različitog ADME profila. I Viagra i Cialis metaboliziraju se pomoću CYP3A4, no čini se da Cialis ima sporiju metilaciju što rezultira drastično povećanim poluvijekom. Jedna od neuspjeha je ta što Cialis nije zamjenjiv s Viagrom i vjerojatno se ne bi trebao koristiti izvan oznaka za sve indikacije Viagre i spojeva na bazi Zaprinasta.
Bez obzira na to, Cialis i dalje ostaje izvrstan primjer zašto bi više tvrtki trebalo ciljati isti cilj lijeka jer i sam spoj ima značajno različita farmakodinamička i farmakokinetička svojstva u usporedbi s izvornim lijekom i u ovom slučaju dodaje značajnu vrijednost (barem starim muškarci).
[1] Sildenafil (VIAGRATM), moćan i selektivan inhibitor cGMP fosfodiesteraze tipa 5 s korisnošću za liječenje muške erektilne disfunkcije
[2] http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jm030056e
[3] http://www.nature.com/nature/journal/v425/n6953/full/nature01914.html
Posljednje ažuriranje 18/12/2020