Kako se sintetizira Viagra?

Ovaj odgovor može sadržavati osjetljive slike. Kliknite sliku da biste je odmaglili.

Super pitanje! Općenito, na ova pitanja treba odgovoriti pomoću patentne literature, ali u ovom su slučaju procesni kemičari Pfizera bili ljubazni da dokumentiraju povijest procesa. Rad se može naći u Kemijski razvoj komercijalnog puta do Sildenafila: povijest slučaja. Povijest kredita izgleda pomalo nedosljedna, ali općenito se pretpostavlja da su napore vodili tim za istraživanje i razvoj procesa Petera Dunna i Alberta Wooda iz tvrtke Pfizer Sandwich.

Ukratko, komercijalni postupak Sildenafila koristi dva paralelna postupka za stvaranje intermedijera pirazola i sulfonamida koji se zatim spajaju i cikliziraju u etil acetatu, kristaliziraju i filtriraju.

Medicinska kemija

Izvorni sintetski put medicinske kemije koristio je 9 linearnih koraka s 7,5% prinosa. Također je koristio otrovne materijale, uključujući sulfonil-klorid i nekoliko teških reakcijskih mehanizama poput klorosulfonacije (vidi 6.) i više krugova prekristalizacije za pročišćavanje konačnog aktivnog sastojka. Ovo je razvio tim Discovery Chemistry Nicka Terretta iz Sandwicha u Velikoj Britaniji, a dokumentirano je u patentu EU 0 463 756 A1, 1992.

Shema 1: Put medicinske kemije

Tijekom med chem optimizacije sildenafila shvatili su da mogu paralelno graditi pojedinačne komponente s piperazinom i izbjegavati hidrolizu nusproduktne kiseline (5) tijekom faze ciklizacije kako je prikazano na shemi 2. Stoga su tijekom optimizacije procesa nastavili nova ruta navedena u nastavku.

Shema 2: Strateško rješenje komercijalne rute.

Komercijalni razvoj

Sulfonamid (8) stvoren je pomoću dvostepene sinteze koja uključuje klorosulfonizaciju 2-etoksibenzojeve kiseline da bi se dobio (9). Tionil klorid je uključen kako bi se u potpunosti osigurala konverzija sulfonske kiseline u sulfonil klorid. U izvornom putu, sulfonil klorid se osuši prije dodavanja N-metilpiperazina, a međuprodukt (10) pročisti dvostrukom soli. Međutim, prepoznato je da sol tvori cviterion koji je lako reagirao u vodi. Kao takva, nova shema izvela je izravnu reakciju sulfonamida u vodi kontroliranoj pH.

Prvi intermedijer pirazol (2) prebacio se s redukcije kiselinom klorid / HCL na hidrogeniranje katalizirano paladijom za nitro redukciju (3 do 12). Sulfonamid (8) je sada vezan aktiviranjem ugljične kiseline upotrebom karbonildiimidazola (8 do 11). To je imalo dodatnu prednost izvođenja nitro redukcije, aktivacije kiseline i reakcije aciliranja, u istom otapalu etil acetata, što je omogućilo oba reakcija u jednom koraku bez vodenog koraka s većom robusnošću postupka.

Napokon, došlo je do reakcije ciklizacije toplinskim refluksom s kalijevim terc-butoksidom. Spoj se izolira razrjeđivanjem vodom i titracijom do izoelektrične točke pH 7,5 i filtrira.

Sveukupno, konačni komercijalni postupak koristi postupak s 8 koraka toluena i etil acetata s iskorištenjem od 75,8%. Ovo također stvara drastično manje organskog otpada u odnosu na izvorni postupak.

Posljednje ažuriranje 15/12/2020

Komentiraj